แอล-อาร์จินีน: ไนตริกออกไซด์ การไหลเวียนเลือด และเหตุผลที่ซิทรูลีนดีกว่า

มีโมเลกุลไม่กี่ชนิดในร่างกายที่เล็กและเรียบง่ายเท่าไนตริกออกไซด์ และแทบไม่มีโมเลกุลใดสำคัญต่อการไหลเวียนเลือดของเรามากกว่า ไนตริกออกไซด์ (NO) คือก๊าซที่เซลล์บุผนังหลอดเลือดผลิตขึ้นเพื่อส่งสัญญาณให้ผนังหลอดเลือดแดงคลายตัวและขยายออก ซึ่งช่วยปรับปรุงการไหลเวียนเลือดและลดความดัน การค้นพบบทบาทนี้ทำให้ผู้ค้นพบได้รับรางวัลโนเบล และทำให้สารใดๆ ที่สามารถเพิ่มการผลิต NO เป็นที่ต้องการในโลกของสุขภาพและการออกกำลังกาย

นี่คือจุดที่ แอล-อาร์จินีน เข้ามามีบทบาท กรดอะมิโนที่เป็นสารตั้งต้นโดยตรงที่ร่างกายใช้สร้างไนตริกออกไซด์ ตรรกะนั้นเรียบง่ายและน่าดึงดูด: ถ้าไนตริกออกไซด์ขยายหลอดเลือด และถ้าอาร์จินีนเป็นวัตถุดิบของมัน การรับประทานอาร์จินีนน่าจะเพิ่มการไหลเวียนเลือด ช่วยหัวใจ ลดความดันโลหิต และอาจปรับปรุงสมรรถภาพ แต่ระหว่างทฤษฎีที่สวยงามกับสิ่งที่เกิดขึ้นจริงในร่างกาย มีปัญหาสำคัญอยู่อย่างหนึ่ง: การดูดซึม ในบทความนี้เราจะอธิบายว่าแอล-อาร์จินีนทำอะไร ทำไมรูปแบบเม็ดถึงมีประสิทธิภาพน้อยกว่าที่คิด งานวิจัยบอกอะไรจริงๆ เกี่ยวกับความดันโลหิตและสมรรถภาพ ทำไมซิทรูลีนมักเป็นตัวเลือกที่ฉลาดกว่า และคำเตือนด้านความปลอดภัยใดที่สำคัญที่ต้องรู้

แอล-อาร์จินีนคืออะไร?

แอล-อาร์จินีน (L-Arginine) คือกรดอะมิโน ซึ่งเป็นหนึ่งในหน่วยย่อยของโปรตีนในร่างกาย มันถูกจัดเป็นกรดอะมิโนกึ่งจำเป็น: โดยปกติร่างกายสามารถผลิตได้เอง แต่ในสภาวะเครียด เจ็บป่วย หรือเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว ความต้องการจะเพิ่มขึ้นและมันจะกลายเป็นสิ่งจำเป็นมากขึ้น นี่คือสิ่งที่สำคัญที่ต้องเข้าใจเกี่ยวกับมัน:

• มันเป็นสารตั้งต้นของไนตริกออกไซด์ เอนไซม์ที่ชื่อว่า NO-ซินเทสเปลี่ยนอาร์จินีนเป็นไนตริกออกไซด์และซิทรูลีน นี่คือบทบาทที่กระแสความนิยมของอาหารเสริมตัวนี้ยึดถือ
• มันมีมากมายในอาหาร เนื้อสัตว์ สัตว์ปีก ปลา ถั่ว เมล็ดพืช พืชตระกูลถั่ว และผลิตภัณฑ์นมอุดมไปด้วยอาร์จินีน ดังนั้นการขาดอย่างแท้จริงจึงพบได้ยากในคนที่มีสุขภาพดีที่กินโปรตีนเพียงพอ
• มันมีส่วนร่วมในกระบวนการอื่นๆ อาร์จินีนเกี่ยวข้องกับการกำจัดแอมโมเนียผ่านวัฏจักรยูเรีย การหลั่งฮอร์โมนบางชนิด และการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน
• มันขายเป็นอาหารเสริมเพื่อการไหลเวียนเลือดเป็นหลัก ผู้ใช้ส่วนใหญ่รับประทานมันด้วยความหวังว่าจะปรับปรุงสุขภาพหัวใจและหลอดเลือด สมรรถภาพทางการกีฬา หรือสมรรถภาพทางเพศ ซึ่งทั้งหมดนี้ผ่านกลไกไนตริกออกไซด์

นี่คือจุดที่ช่องว่างสำคัญที่สุดในบทความนี้อยู่: ความจริงที่ว่าอาร์จินีนเป็นสารตั้งต้นของไนตริกออกไซด์ไม่ได้การันตีว่าเม็ดอาร์จินีนจะเพิ่มระดับของมันในร่างกาย เพื่อให้เข้าใจว่าทำไม เราต้องดูว่าเกิดอะไรขึ้นกับเม็ดยาหลังจากกลืนเข้าไป

ความเชื่อมโยงกับไนตริกออกไซด์: กลไกจริง การส่งผ่านที่มีปัญหา

กลไกของแอล-อาร์จินีนไม่เป็นที่ถกเถียง ภายในเซลล์เอนโดทีเลียม ซึ่งเป็นชั้นเซลล์ที่บุผนังหลอดเลือดด้านใน เอนไซม์ eNOS นำอาร์จินีนและออกซิเจนมาผลิตไนตริกออกไซด์ NO แพร่กระจายไปยังเซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่ห่อหุ้มหลอดเลือด ทำให้พวกมันคลายตัว และด้วยเหตุนี้จึงขยายหลอดเลือดแดงและปรับปรุงการไหลเวียน นี่คือกลไกที่ได้รับการยอมรับอย่างดี และเป็นพื้นฐานของแนวคิดเรื่องอาหารเสริมอาร์จินีน

ปัญหาเริ่มต้นขึ้นเมื่อกลืนเม็ดยา แอล-อาร์จินีนที่รับประทานทางปากผ่านกระบวนการเมตาบอลิซึมอย่างกว้างขวางก่อนที่จะถึงกระแสเลือดทั่วไป: เอนไซม์ที่ชื่อว่าอาร์จิเนสในลำไส้และตับย่อยสลายส่วนใหญ่ของมัน และการศึกษาประมาณว่าประมาณ 40 ถึง 50 เปอร์เซ็นต์ของมันถูกย่อยสลายในระหว่างการผ่านครั้งแรกผ่านลำไส้และตับ ผลลัพธ์คือการเพิ่มระดับอาร์จินีนในเลือดจากการรับประทานทางปากนั้นอยู่ในระดับปานกลาง แตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล และมีอายุสั้น

และนี่คือจุดที่ความประหลาดใจ ที่เปลี่ยนเรื่องราว เข้ามา กลับเป็นกรดอะมิโนอีกชนิดหนึ่ง แอล-ซิทรูลีน ที่เพิ่มระดับอาร์จินีนในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าอาร์จินีนเสียอีก เหตุผลนั้นสละสลวย: ซิทรูลีนไม่ใช่ซับสเตรตของเอนไซม์อาร์จิเนส ดังนั้นจึงไม่ถูกย่อยสลายในระหว่างการผ่านครั้งแรก มันถูกดูดซึมได้ง่ายและถูกเปลี่ยนเป็นอาร์จินีนในไตอย่างค่อยเป็นค่อยไปและมีประสิทธิภาพ การศึกษาเปรียบเทียบปริมาณที่เท่ากันและแสดงให้เห็นว่าซิทรูลีนเพิ่มระดับอาร์จินีนในพลาสมาได้มากกว่าอาร์จินีนเอง นี่คือสาเหตุที่ในตัวตรวจสอบอาหารเสริมของเรา ซิทรูลีนปรากฏแยกต่างหาก และทำไมในหลายกรณี มันจึงเป็นตัวเลือกที่ฉลาดกว่าสำหรับผู้ที่ต้องการผลของไนตริกออกไซด์เป็นหลัก

หลักฐานในปัจจุบัน

งานวิจัยที่ 1: การวิเคราะห์อภิมานของ Dong เกี่ยวกับความดันโลหิต, American Heart Journal 2011

นี่เป็นหนึ่งในงานวิจัยที่ถูกอ้างถึงมากที่สุดเกี่ยวกับแอล-อาร์จินีนและความดันโลหิต และเป็นพื้นฐานของข้ออ้างที่ว่าอาหารเสริมมีผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดจริงแม้จะในระดับปานกลาง ในปี 2011 Jia-Yi Dong และเพื่อนร่วมงานตีพิมพ์ใน American Heart Journal การวิเคราะห์อภิมานของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบปกปิดสองทาง 11 รายการ ซึ่งตรวจสอบผลของอาหารเสริมแอล-อาร์จินีนทางปากต่อความดันโลหิต

ผลลัพธ์มีความสอดคล้องและชัดเจนในทิศทาง: การรับประทานแอล-อาร์จินีนลดความดันโลหิตซิสโตลิกลงเฉลี่ยประมาณ 5.4 มม.ปรอท และไดแอสโตลิกลง 2.7 มม.ปรอท นี่ไม่ใช่การลดลงอย่างน่าทึ่ง แต่มีนัยสำคัญทางสถิติและสอดคล้องกับกลไกการขยายหลอดเลือด สิ่งสำคัญคือต้องเข้าใจบริบท: ผลกระทบนั้นค่อนข้างเล็กน้อยเมื่อเทียบกับยาลดความดันโลหิต มักต้องใช้ปริมาณสูง และการศึกษาโดยทั่วไปใช้เวลาหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือน กล่าวคือ มีสัญญาณจริงที่นี่ แต่ไม่ใช่เวทมนตร์

งานวิจัยที่ 2: การทำงานของเอนโดทีเลียมและการไหลเวียนเลือด

นอกเหนือจากความดันโลหิต การศึกษาบางส่วนได้ตรวจสอบการทำงานของผนังหลอดเลือดโดยตรง ในสภาวะทางคลินิกบางอย่างที่การทำงานของเอนโดทีเลียมบกพร่อง เช่น โรคหลอดเลือดหัวใจหรือความดันโลหิตสูง พบว่าการให้อาร์จินีนสามารถปรับปรุงความสามารถในการขยายตัวของหลอดเลือดเพื่อตอบสนองต่อการไหลเวียน แนวคิดคือเมื่อระบบการผลิตไนตริกออกไซด์ทำงานไม่ดี การเพิ่มสารตั้งต้นสามารถช่วยได้

อย่างไรก็ตาม ภาพรวมยังห่างไกลจากความเป็นเอกภาพ ในกลุ่มที่มีสุขภาพดีซึ่งมีการทำงานของเอนโดทีเลียมปกติ ผลของอาหารเสริมอาร์จินีนต่อการไหลเวียนเลือดมีน้อยหรือไม่สอดคล้องกัน และการทดลองขนาดใหญ่ในผู้ป่วยโรคหัวใจไม่ได้แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ทางคลินิกในระยะยาวเสมอไป ข้อสรุปที่พอประมาณ: อาร์จินีนอาจช่วยได้เป็นหลักในสภาวะที่ระบบเสียหายอยู่แล้ว และน้อยกว่าในผู้ที่หลอดเลือดแข็งแรงตั้งแต่แรก

งานวิจัยที่ 3: สมรรถภาพทางการกีฬา หลักฐานที่หลากหลาย

ส่วนใหญ่ของการขายอาร์จินีนมาจากโลกของการออกกำลังกาย ซึ่งมันถูกทำการตลาดว่าเพิ่ม "ปั๊ม" และปรับปรุงความทนทาน นี่คือจุดที่หลักฐานน่าผิดหวังที่สุด การทบทวนงานวิจัยเกี่ยวกับอาร์จินีนและสมรรถภาพทางการกีฬาพบผลลัพธ์ที่หลากหลายอย่างชัดเจน: การศึกษาบางส่วนแสดงให้เห็นการปรับปรุงเล็กน้อยในการไหลเวียนเลือดหรือความทนทาน แต่หลายชิ้นไม่แสดงข้อได้เปรียบที่มีนัยสำคัญเหนือยาหลอก

สาเหตุของความล้มเหลวเชิงสัมพัทธ์นี้เกี่ยวข้องโดยตรงกับปัญหาการดูดซึมที่เราอธิบายไว้ ถ้าปริมาณที่รับประทานทางปากแทบจะไม่เพิ่มระดับอาร์จินีนในเลือดเนื่องจากการย่อยสลายในระหว่างการผ่านครั้งแรก ก็ยากที่จะคาดหวังผลที่เชื่อถือได้ต่อสมรรถภาพ ด้วยเหตุนี้เอง นักวิจัยและนักกีฬาจำนวนมากจึงหันไปใช้ซิทรูลีน ซึ่งเพิ่มอาร์จินีนในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่า และมีหลักฐานที่สอดคล้องกันมากกว่าเกี่ยวกับความทนทานและการลดความเมื่อยล้าของกล้ามเนื้อ นี่เป็นตัวอย่างที่ดีเยี่ยมว่ากลไกทางทฤษฎีเพียงอย่างเดียวนั้นไม่เพียงพอ สิ่งที่กำหนดคือสิ่งที่ไปถึงกระแสเลือดจริงๆ

แล้วสมรรถภาพทางเพศและการแข็งตัวของอวัยวะเพศล่ะ?

การใช้แอล-อาร์จินีนที่ได้รับความนิยมอีกอย่างหนึ่งคือเพื่อสนับสนุนสมรรถภาพทางเพศในผู้ชาย และตรรกะก็ขึ้นอยู่กับไนตริกออกไซด์อีกครั้ง การแข็งตัวของอวัยวะเพศขึ้นอยู่กับการขยายหลอดเลือดของอวัยวะเพศผ่านกลไกไนตริกออกไซด์ ซึ่งเป็นกลไกเดียวกับที่ยาอย่างไวอากร้า (สารยับยั้ง PDE5) ทำงาน ดังนั้นแนวคิดในการเพิ่ม NO ผ่านสารตั้งต้นของมันจึงไม่ไร้เหตุผล

หลักฐานในที่นี้มีจำกัดและหลากหลาย การศึกษาขนาดเล็กบางส่วน โดยเฉพาะเมื่ออาร์จินีนรวมกับส่วนผสมอื่นๆ แสดงให้เห็นการปรับปรุงบางอย่างในการทำงานของการแข็งตัวของอวัยวะเพศ แต่ปริมาณอาร์จินีนเพียงอย่างเดียวมักจะมีประสิทธิภาพน้อยกว่า และนี่คือจุดที่คำเตือนด้านความปลอดภัยที่สำคัญเข้ามา ซึ่งเราจะอธิบายรายละเอียดในภายหลัง: ผู้ที่รับประทานสารยับยั้ง PDE5 ต้องระวังการรวมกับอาร์จินีน เพราะทั้งคู่ลดความดันโลหิต และเมื่อรวมกันอาจลดลงมากเกินไป

ควรเริ่มรับประทานแอล-อาร์จินีนหรือไม่?

นี่คือสาเหตุที่เราให้คะแนน แอล-อาร์จินีนเป็นสีเหลือง ไม่ใช่สีเขียว การให้คะแนนสีเหลืองสะท้อนถึงการรวมกันของสามสิ่ง: กลไกจริงและเป็นที่ยอมรับ การส่งผ่านปานกลางและมีปัญหาผ่านรูปแบบเม็ด และโดยปกติแล้วมีทางเลือกที่ดีกว่าในรูปของซิทรูลีน นี่คือข้อพิจารณาหลัก:

• กลไกจริงแต่การดูดซึมอ่อนแอ แอล-อาร์จินีนสร้างไนตริกออกไซด์จริง แต่การย่อยสลายในระหว่างการผ่านครั้งแรกจำกัดอย่างมากว่าจากเม็ดยาจะไปถึงกระแสเลือดได้เท่าไร นี่คือช่องว่างหลักระหว่างคำมั่นสัญญากับความเป็นจริง
• ซิทรูลีนมักเป็นตัวเลือกที่ดีกว่า ถ้าเป้าหมายคือผลของไนตริกออกไซด์ การไหลเวียนเลือด ความทนทาน หรือปั๊มเป็นหลัก ซิทรูลีนจะเพิ่มอาร์จินีนในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าและมีหลักฐานที่สอดคล้องกันมากกว่า
• ผลต่อความดันโลหิตอยู่ในระดับปานกลาง การลดลงของซิสโตลิกประมาณ 5 มม.ปรอทเป็นจริง แต่น้อยเมื่อเทียบกับยา และต้องใช้ปริมาณสูงเป็นเวลานาน
• สมรรถภาพทางการกีฬาไม่น่าเชื่อถือ หลักฐานสำหรับอาร์จินีนเพียงอย่างเดียวในฐานะตัวเพิ่มสมรรถภาพนั้นอ่อนแอและหลากหลาย

และตอนนี้ถึงคำเตือนด้านความปลอดภัย ซึ่งเป็นส่วนสำคัญของการให้คะแนน ไม่ใช่เชิงอรรถ:

• มันลดความดันโลหิต ดังนั้นจึงเป็นอันตรายในบางการรวมกัน ผู้ที่รับประทานยาลดความดันโลหิตอาจพบว่าความดันลดลงอย่างรวดเร็วเกินไป โดยเฉพาะอย่างยิ่งอันตรายคือการรวมกับสารยับยั้ง PDE5 (ยาสำหรับการแข็งตัวของอวัยวะเพศ เช่น ไวอากร้าและเซียลิส) ซึ่งก็ลดความดันโลหิตผ่านกลไกเดียวกัน การรวมกันอาจทำให้เกิดภาวะความดันโลหิตต่ำที่เป็นอันตราย
• มันอาจกระตุ้นการระบาดของเริมในผู้ที่ไวต่อเชื้อ นี่คือคำเตือนที่หลายคนไม่รู้ ไวรัสเริม (HSV) ต้องการอาร์จินีนเพื่อเพิ่มจำนวน ในขณะที่กรดอะมิโนไลซีนแข่งขันและยับยั้งมัน ในผู้ที่มีแนวโน้มเป็นแผลเริมซ้ำ (เริมที่ริมฝีปากหรืออวัยวะเพศ) ปริมาณอาร์จินีนสูงอาจกระตุ้นการระบาด ผู้ที่เป็นเริมซ้ำควรระวังเป็นพิเศษ
• ผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร ปริมาณสูงอาจทำให้เกิดอาการคลื่นไส้ ปวดท้อง และท้องเสีย
• ข้อควรระวังหลังหัวใจวาย การศึกษาที่รู้จักกันดีในผู้ป่วยสูงอายุหลังกล้ามเนื้อหัวใจตายถูกหยุดเนื่องจากข้อกังวลด้านความปลอดภัย ดังนั้นจึงไม่ควรรับประทานอาร์จินีนใกล้กับเหตุการณ์หัวใจโดยไม่ได้รับอนุญาตจากแพทย์

สิ่งที่ควรนำไปใช้จากงานวิจัย?

1. ถ้าเป้าหมายคือการไหลเวียนเลือด ให้พิจารณาซิทรูลีนก่อน สำหรับวัตถุประสงค์ส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับไนตริกออกไซด์ ความทนทาน ปั๊ม หรือการไหลเวียน ซิทรูลีนจะเพิ่มอาร์จินีนในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าและมีหลักฐานที่ดีกว่า
2. อย่าคาดหวังปาฏิหาริย์กับความดันโลหิต ผลกระทบเป็นจริงแต่เล็กน้อย อาร์จินีนสามารถเป็นส่วนเสริมเล็กน้อย แต่ไม่ใช่สิ่งทดแทนยา อาหารที่เหมาะสม และการออกกำลังกาย
3. ถ้าคุณกำลังใช้ยาลดความดันโลหิตหรือยาสำหรับการแข็งตัวของอวัยวะเพศ ปรึกษาก่อนสัมผัสมัน การรวมกันของอาร์จินีนกับยาลดความดันโลหิตหรือสารยับยั้ง PDE5 อาจลดความดันโลหิตมากเกินไป นี่ไม่ใช่ความระมัดระวังที่มากเกินไป
4. เป็นเริมซ้ำ? ระวัง อาร์จินีนในปริมาณสูงอาจกระตุ้นการระบาด ถ้าคุณมีแนวโน้มเป็นแผล ควรหลีกเลี่ยงหรือปรึกษา
5. สร้างพื้นฐานจากอาหาร อาหารที่อุดมด้วยโปรตีนให้อาร์จินีนอย่างเพียงพอ สำหรับคนที่มีสุขภาพดีส่วนใหญ่ ไม่จำเป็นต้องมีอาหารเสริมเพื่อสนับสนุนการผลิตไนตริกออกไซด์จริงๆ

สำหรับผู้ที่ยังต้องการลองแอล-อาร์จินีน หรือเปรียบเทียบกับซิทรูลีน สามารถ ซื้อแอล-อาร์จินีนที่ iHerb ได้ในรูปแบบและปริมาณที่หลากหลาย แต่ก่อนซื้อ ควรตรวจสอบว่าอะไรเหมาะสมกับเป้าหมายของคุณจริงๆ เพื่อดูว่าอาหารเสริมชนิดใดได้รับการจัดอันดับสูงสำหรับสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดตามอายุและสภาพของคุณ คุณสามารถใช้ ตัวตรวจสอบอาหารเสริม ส่วนตัวของเรา ซึ่งให้คะแนนอาหารเสริมแต่ละชนิดตามคุณภาพของหลักฐาน

มุมมองที่กว้างขึ้น

แอล-อาร์จินีนเป็นตัวอย่างที่สมบูรณ์แบบของหลักการที่เรากล่าวถึงซ้ำแล้วซ้ำเล่า: กลไกทางทฤษฎีที่สวยงามไม่เทียบเท่ากับผลลัพธ์ในร่างกาย บนกระดาษ ไม่มีอาหารเสริมใดที่สมเหตุสมผลสำหรับการไหลเวียนเลือดมากไปกว่าสารตั้งต้นโดยตรงของไนตริกออกไซด์ แต่ร่างกายไม่ใช่ท่อธรรมดา และในเส้นทางจากการกลืนไปสู่กระแสเลือด เอนไซม์ตัวหนึ่งคืออาร์จิเนส ย่อยสลายประโยชน์ส่วนใหญ่ไป กลับเป็นความเข้าใจเกี่ยวกับการเดินทางครั้งนี้ที่สอนเราว่าซิทรูลีน กรดอะมิโนที่รู้จักกันน้อยกว่า มักทำงานได้ดีกว่า

บทเรียนเชิงปฏิบัติมีสองประการ ประการแรก อย่าสมมติว่าถ้าบางสิ่งเป็นสารตั้งต้นของกระบวนการสำคัญ การรับประทานในรูปแบบเม็ดจะเปลี่ยนภาพ ถามเสมอว่าอะไรไปถึงกระแสเลือดจริงๆ และนานแค่ไหน ประการที่สอง แอล-อาร์จินีนเตือนเราว่าความปลอดภัยขึ้นอยู่กับบริบท: กรดอะมิโนชนิดเดียวกันที่อาจช่วยความดันโลหิตได้เล็กน้อย อาจเป็นอันตรายเมื่อรวมกับยาบางชนิด หรือกระตุ้นการระบาดของเริมในผู้ที่ไวต่อเชื้อ สุขภาพหัวใจและหลอดเลือดสร้างขึ้นจากวิถีชีวิตโดยรวม จากอาหาร การเคลื่อนไหว และการพักผ่อน ไม่ใช่อาหารเสริมเพียงชนิดเดียว และนี่คือมุมมองที่เรายึดถือ: ให้คะแนนอาหารเสริมแต่ละชนิดอย่างตรงไปตรงมาตามที่วิทยาศาสตร์แสดงจริง สิ่งที่ไปถึงกระแสเลือด และเหมาะกับใครหรือเป็นอันตราย

เอกสารอ้างอิง:
Dong JY. et al., Effect of oral L-arginine supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials, American Heart Journal, 2011;162(6):959-965 (DOI: 10.1016/j.ahj.2011.09.012)
Schwedhelm E. et al., Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism, British Journal of Clinical Pharmacology, 2008;65(1):51-59 (DOI: 10.1111/j.1365-2125.2007.02990.x)