Si vous demandez à un chercheur en anti-âge quelle est la plus grande critique de son domaine, la réponse standard sera : "La plupart des recherches sont effectuées sur des souris, et les souris ne sont pas des humains". La rapamycine a réussi à prolonger la vie des souris de quelques pour cent à des dizaines de pour cent dans diverses expériences. La dasatinib + quercétine a nettoyé les cellules souches zombies chez les souris et leur a redonné de la vigueur. Mais chaque succès de ce type est toujours remis en question dans le dernier paragraphe : "Cela fonctionnera-t-il sur les humains ?"
Une nouvelle étude publiée dans PNAS (le journal de l'Académie nationale des sciences des États-Unis) apporte un nouvel angle à cette question, et cette fois non pas au niveau cellulaire mais au niveau de l'ensemble du réseau cérébral. Les chercheurs, dirigés par le professeur Gagan Wig de l'Université du Texas à Dallas, ont mesuré comment l'organisation des réseaux fonctionnels du cerveau se désintègre avec l'âge, et ont comparé le schéma entre les souris et les humains. Ce qu'ils ont trouvé : le schéma de déclin est commun et conservé entre les deux espèces.
La technologie : Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) chez la souris éveillée
Le cerveau n'est pas une collection de régions isolées. Il est organisé en modules, des groupes de régions qui travaillent ensemble et se spécialisent dans des tâches, par exemple le réseau visuel, le réseau moteur, ou le réseau actif lorsque nous sommes au repos. Un indicateur clé de la santé de cette organisation est appelé ségrégation des systèmes (system segregation) : dans quelle mesure chaque module "parle" principalement avec lui-même et se mélange moins avec d'autres modules. Une ségrégation élevée est un signe d'un cerveau organisé et jeune ; lorsque les frontières s'estompent et que les modules se mélangent, c'est un signe de vieillissement.
Pour mesurer cela, il faut voir le cerveau en action, et c'est exactement ce que fait l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) au repos : elle suit les fluctuations du flux sanguin cérébral et montre quelles régions sont synchronisées entre elles. L'innovation technique ici est que les souris ont été scannées à l'état éveillé et non sous anesthésie, ce qui permet une comparaison plus équitable avec les humains scannés éveillés. Il est important de préciser : dans cette étude, les cellules n'ont été ni isolées ni séquencées, et l'expression des gènes n'a pas été mesurée. Toute l'analyse est au niveau des réseaux fonctionnels.
Le dispositif : 82 souris tout au long de leur vie par rapport aux données humaines
L'équipe a scanné par IRMf 82 souris à plusieurs moments de leur vie, de l'âge d'environ 3 mois à environ 20 mois, une plage correspondant approximativement aux âges de 18 à 70 ans chez les humains. Le schéma des réseaux obtenu chez les souris a été comparé à des données IRMf humaines connues. La comparaison a permis de tester une question directe : le même processus de désorganisation de l'organisation des réseaux que nous connaissons avec l'âge se produit-il également dans le cerveau de la souris ?
Le résultat principal : Un déclin conservé de la ségrégation des systèmes
La réponse était oui. La ségrégation des systèmes existe dans le cerveau de la souris et diminue avec l'âge, exactement comme chez les humains. En d'autres termes, chez la souris âgée aussi, les modules cérébraux perdent leur différenciation et commencent à se mélanger, le même schéma qui caractérise un cerveau humain vieillissant. Comme l'a formulé Ezra Winter-Nelson, le doctorant qui a dirigé l'étude dans le laboratoire de Wig : "La manière dont les modules cérébraux communiquent entre eux dans leur ensemble est un indicateur de la santé cérébrale qui semble se produire de manière similaire chez les humains et les souris".
C'est exactement le type de preuve que le domaine du vieillissement recherchait : non pas une voie moléculaire unique, mais un principe d'organisation à l'échelle du cerveau entier conservé entre les espèces. Si la structure de base de la manière dont la désorganisation se produit est identique, le cerveau de la souris devient un modèle plus légitime pour étudier le vieillissement du cerveau humain.
Qu'est-ce qui est différent ? Les humains vieillissent plus rapidement par rapport à la durée de vie
La similitude n'efface pas les différences, et c'est précisément la différence intéressante qui est surprenante. Lorsque l'on pondère le taux de déclin par rapport à la durée de vie de chaque espèce, les humains montrent un déclin plus rapide de la ségrégation des systèmes que les souris. Comme l'a dit le professeur Wig : "Lorsque l'on pondère par rapport à leur durée de vie, les humains montrent un déclin lié à l'âge plus rapide dans cette organisation". L'hypothèse qui en découle : il est possible que les humains soient plus vulnérables au déclin cérébral et cognitif par rapport aux souris, et non moins.
Pourquoi cela est-il important pour la recherche anti-âge ?
Les implications de la découverte touchent à la racine de la critique du domaine :
Renforcement de la traduction du laboratoire à la clinique
L'une des réserves récurrentes dans chaque expérience sur les souris est que leur cerveau vieillit peut-être simplement différemment. Cette découverte réduit cette réserve à un niveau important : si le principe d'organisation des réseaux cérébraux et la manière dont il se désintègre sont conservés entre les espèces, il est plus probable que les connaissances sur la santé cérébrale issues de la souris soient pertinentes pour nous aussi. Ce n'est pas une garantie que tout traitement fonctionnera, mais c'est un vent favorable pour l'utilisation de la souris comme modèle pour la recherche sur le cerveau vieillissant.
Un indicateur uniforme de la santé cérébrale
La ségrégation des systèmes devient un outil de mesure applicable aux deux espèces dans le même langage. Ainsi, on peut, en principe, examiner une intervention chez la souris à l'aide de l'indicateur de réseau et le traduire directement en indicateur correspondant chez les humains, au lieu de se fier uniquement à des lectures comportementales.
Il est important de souligner ce que l'étude n'a pas examiné
Pour rester précis : il s'agit d'une étude d'imagerie des réseaux, et non d'une étude cellulaire ou moléculaire. Elle n'a pas mesuré l'inflammation microgliale, la perte de myéline, l'expression des gènes synaptiques ou le métabolisme des astrocytes. Ce sont des processus réels dans le vieillissement cérébral, mais ils n'ont tout simplement pas été mesurés ici, et on ne peut pas les attribuer à cette étude.
Des sujets comme la neurogenèse (création de nouveaux neurones) ou la disparition des cellules souches neurales chez les humains sont un contexte général connu sur les différences entre les espèces, mais ne sont pas une découverte de l'étude actuelle. La découverte de cette étude est ciblée et claire : un schéma commun de déclin de l'organisation des réseaux fonctionnels avec l'âge.
La conclusion
Pendant des années, les sceptiques ont dit : "Comment peut-on étudier le vieillissement du cerveau humain à partir d'une souris ?". L'équipe de l'Université du Texas à Dallas a donné une réponse au niveau du réseau cérébral : Dans le cerveau de la souris comme dans le cerveau humain, l'organisation des réseaux fonctionnels se désintègre avec l'âge selon le même schéma de base, bien que chez nous, cela se produise plus rapidement par rapport à la durée de vie. Cela ne signifie pas que tout ce qui fonctionne chez les souris fonctionnera chez les humains, mais cela établit la souris comme un modèle de meilleure qualité pour étudier le vieillissement cérébral, et propose un indicateur uniforme de la santé cérébrale utilisable chez les deux espèces.
Références :
PNAS : Correspondence of large-scale functional brain network decline across aging mice and humans
UT Dallas News : Shared brain network aging patterns identified in humans, mice
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