"Gedeeltelijke herprogrammering" biedt hoop op het vertragen van veroudering

Veroudering is een complex en veelzijdig proces, dat vele veranderingen omvat op moleculair, cellulair, weefsel- en orgaanniveau.
Als gevolg hiervan verliezen oude cellen hun vermogen om optimaal te functioneren, wat leidt tot een afname van de lichaamsfunctie en een toename van de frequentie van ziekten.

Herprogrammering is een innovatieve therapeutische benadering die tot doel heeft het verouderingsproces om te keren door oude cellen terug te brengen naar een jongere staat.
Deze benadering is gebaseerd op de hernieuwde expressie van Yamanaka-factoren,
een groep genen die een centrale rol spelen bij het omzetten van somatische cellen in iPS-cellen (geïnduceerde pluripotente stamcellen).

Gedeeltelijke herprogrammering is een nieuwe en zich ontwikkelende versie van deze benadering.
In tegenstelling tot volledige herprogrammering, die leidt tot de omzetting van somatische cellen in iPS-cellen,
veroorzaakt gedeeltelijke herprogrammering meer gedefinieerde veranderingen in de cel, terwijl de identiteit behouden blijft.
Deze benadering kan effectiever en veiliger zijn en opent nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van veroudering en leeftijdsgerelateerde ziekten.

Innovatief onderzoek dat onlangs is gepubliceerd in het tijdschrift eLife demonstreert het grote potentieel van gedeeltelijke herprogrammering.
Een team van onderzoekers van de Universiteit van Californië in Berkeley, onder leiding van Wayne Mitchell, Ludger Gumina, Alexander Tishkovsky en hun team,
onderzocht de effecten van gedeeltelijke herprogrammering op oude cellen.

Dit onderzoek gebruikte een verscheidenheid aan geavanceerde methoden om de effecten van gedeeltelijke herprogrammering op oude cellen te onderzoeken:

1. Gedeeltelijke herprogrammering:

• De onderzoekers gebruikten een cocktail van bekende kleine verbindingen, speciaal ontworpen om gedeeltelijke herprogrammering te induceren.
• Deze verbindingen veroorzaken tijdelijke expressie van Yamanaka-factoren, een groep genen die een centrale rol spelen bij het omzetten van somatische cellen in iPS-cellen.
• Deze tijdelijke expressie maakt het mogelijk om gewenste veranderingen in de cel te bereiken, terwijl volledige omzetting in een iPS-cel wordt vermeden.

2. Fibroblasten:

• Het onderzoek richtte zich op fibroblasten, cellen die in bindweefsel voorkomen.
• Deze cellen werden gekozen omdat ze relatief eenvoudig in het laboratorium te kweken zijn en er nauwkeurige resultaten uit kunnen worden verkregen.
• Een bijkomend voordeel is dat fibroblasten relevant zijn voor een verscheidenheid aan leeftijdsgerelateerde ziekten.

3. Uitgebreide moleculaire analyses:

• Na het uitvoeren van gedeeltelijke herprogrammering analyseerden de onderzoekers de cellen op verschillende niveaus:
  • RNA-seq: Analyse van de RNA-sequenties van de cellen, waarmee veranderingen in genexpressie kunnen worden geïdentificeerd.
  • ChIP-seq: Analyse van de bindingsplaatsen van transcriptiefactoren aan DNA, waarmee de mechanismen van genexpressiecontrole kunnen worden begrepen.
  • Proteomics: Analyse van eiwitten, waarmee veranderingen in niveaus en functie van eiwitten kunnen worden geïdentificeerd.

4. Aanvullende metingen:

• Naast de moleculaire analyses werden ook functionele metingen verricht, zoals:
  • Cellulaire ademhaling: Een maat voor de mitochondriale functie, celorganellen die essentieel zijn voor energieproductie.
  • Mitochondriaal membraanpotentiaal: Een andere maat voor de mitochondriale functie.

5. Vergelijking tussen jonge en oude cellen:

• Het onderzoek omvatte een vergelijking tussen resultaten verkregen van jonge cellen en oude cellen die gedeeltelijke herprogrammering hadden ondergaan.
• Deze vergelijking maakte het mogelijk om de effectiviteit van de behandeling bij het herstellen van de normale functie in oude cellen te beoordelen.

Voordelen van de onderzoeksmethoden:

• Gebruik van geavanceerde en nauwkeurige technologieën.
• Diepgaande analyse op verschillende niveaus, van genoom tot eiwitten.
• Onderzoek van functionele metingen.
• Vergelijking tussen jonge en oude cellen.

Onderzoeksresultaten:

De behandeling met gedeeltelijke herprogrammering veroorzaakte significante veranderingen in een verscheidenheid aan metingen, zowel op transcriptie- als op eiwitniveau:

1. Veranderingen op transcriptieniveau:

• RNA-seq-analyse toonde veranderingen in de expressie van duizenden genen.
• De belangrijkste veranderingen waren gerelateerd aan een toename in de expressie van genen die betrokken zijn bij metabole processen, en met name die welke verband houden met mitochondriën.

2. Veranderingen op eiwitniveau:

• Proteomics-analyse toonde veranderingen in de niveaus en functie van honderden eiwitten.
• Opnieuw waren de belangrijkste veranderingen gerelateerd aan een toename in de activiteit van eiwitten die betrokken zijn bij mitochondriale metabole processen.

3. Functionele effecten:

• Gedeeltelijke herprogrammering leidde tot een significante verbetering van de cellulaire functie, zoals blijkt uit veranderingen in cellulaire ademhaling en mitochondriaal membraanpotentiaal.
• Als gevolg hiervan werd de biologische leeftijd van de verouderde cellen aanzienlijk verminderd.

4. Vergelijking tussen jonge en oude cellen:

• Gedeeltelijke herprogrammering was effectiever in oude cellen in vergelijking met jonge cellen.
• Dit resultaat geeft aan dat de behandeling mogelijk effectiever is in het vertragen van het verouderingsproces dan in het herstellen van de normale functie in jonge cellen.

Conclusies:

Dit onderzoek demonstreert het grote potentieel van gedeeltelijke herprogrammering als een innovatieve behandeling voor veroudering.
Deze benaderingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe medicijnen en effectievere behandelingen voor een verscheidenheid aan leeftijdsgerelateerde ziekten, zoals hart- en vaatziekten, de ziekte van Alzheimer en kanker.

.
Referenties:
https://elifesciences.org/articles/90579