Il nostro corpo è in una lotta costante contro l'invecchiamento, un processo graduale che causa un declino nella funzione di molti sistemi corporei.
Uno dei fattori chiave dell'invecchiamento è l'accumulo di cellule senescenti (senescent cells).
Queste sono cellule che hanno smesso di dividersi e funzionano in modo inadeguato, secernendo sostanze infiammatorie che danneggiano i tessuti sani.

Invecchiamento cellulare nell'intestino

L'intestino è un organo di grande importanza per la nostra salute, con funzioni quali l'assorbimento dei nutrienti, la scomposizione dei rifiuti e la protezione dalle infezioni.
La mucosa intestinale si rinnova costantemente, con cellule staminali speciali che creano nuove cellule.
Con l'età, questo processo di rinnovamento si indebolisce e le cellule senescenti si accumulano nella mucosa intestinale.
Questo accumulo compromette la funzione intestinale, causa infiammazione e porta a fenomeni come l'"intestino permeabile".

Cellule CAR T

Le cellule CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cells) sono cellule del sistema immunitario geneticamente modificate.
Questa ingegneria permette loro di identificare e attaccare cellule specifiche, risparmiando quelle sane.
Le cellule CAR T si sono dimostrate efficaci nel trattamento di vari tipi di cancro e ora vengono valutate come possibile terapia anche contro le malattie legate all'invecchiamento.

Una nuova ricerca, pubblicata di recente, ha esaminato l'uso delle cellule CAR T contro le cellule senescenti nell'intestino.
I ricercatori hanno utilizzato topi anziani e hanno iniettato loro cellule CAR T progettate specificamente per colpire uPAR, una proteina espressa sulla superficie delle cellule senescenti.

Identificazione del bersaglio

In primo luogo, i ricercatori hanno caratterizzato i marcatori cellulari della senescenza nell'intestino.
Hanno scoperto che il marcatore più comune della senescenza, la beta-galattosidasi associata alla senescenza (SA-β-gal),
era significativamente più alta nell'intestino tenue di topi di 20 mesi rispetto a topi di 3 mesi.

Successivamente, gli scienziati hanno trovato diversi altri marcatori associati alla senescenza, inclusa la proteina di superficie cellulare uPAR.

La maggior parte delle cellule che esprimevano uPAR erano di origine epiteliale ed esprimevano anche SA-β-gal.
Utilizzando il sequenziamento dell'RNA a singola cellula su migliaia di cellule, i ricercatori hanno dimostrato che le cellule che esprimono uPAR sono composte principalmente da cellule staminali, cellule epiteliali (cellule assorbenti) e macrofagi, e si sovrappongono in larga misura alla popolazione di cellule senescenti.
L'analisi di campioni umani di individui giovani e anziani ha prodotto un quadro simile: un aumento dei livelli di uPAR correlato all'età, che era associato a un aumento dei marcatori di senescenza.
Anche il numero di cellule che esprimevano contemporaneamente uPAR e altri marcatori di senescenza aumentava con l'età.
Tornando ai topi, i ricercatori hanno scoperto che il carico di cellule senescenti era correlato a una diminuzione della funzione intestinale, a un aumento della permeabilità intestinale ("intestino permeabile") e a un cambiamento nella composizione del microbioma.

Rilascio delle cellule CAR T!

Nella fase successiva, gli scienziati hanno preparato cellule CAR T mirate alla proteina uPAR e le hanno iniettate in topi giovani e anziani a un dosaggio precedentemente trovato ottimale in termini di potenziale senolitico (capacità di eliminare le cellule senescenti) e sicurezza.
Le cellule CAR T sono state attivate rapidamente, dimostrando di poter riconoscere le cellule che esprimono uPAR.
Il trattamento ha portato a una significativa diminuzione delle cellule positive per SA-β-gal e, cosa più importante, a un miglioramento funzionale.
In particolare, il trattamento ha corretto la permeabilità intestinale correlata all'età ("intestino permeabile"), considerata una delle principali cause di infiammazione.
Contemporaneamente, il numero di cellule epiteliali in divisione è aumentato.

Il trattamento con cellule CAR T ha anche ridotto significativamente il danno in due diversi modelli di lesione intestinale nei topi.
"In conclusione," hanno scritto i ricercatori, "questi risultati mostrano che l'accumulo di cellule senescenti positive per uPAR nell'intestino invecchiato e danneggiato contribuisce al declino dell'integrità epiteliale e della capacità rigenerativa."

Risultati della ricerca

I risultati hanno mostrato che le cellule CAR T sono riuscite a identificare ed eliminare le cellule senescenti nella mucosa intestinale dei topi. Di conseguenza, sono stati osservati diversi miglioramenti significativi:

Riduzione dell'infiammazione: I livelli di citochine infiammatorie, proteine che mediano l'infiammazione, sono diminuiti significativamente dopo il trattamento con cellule CAR T.
Miglioramento della funzione intestinale: L'assorbimento dei nutrienti e il blocco dei batteri nocivi sono migliorati dopo il trattamento con cellule CAR T.
Ringiovanimento della mucosa intestinale: Il numero di cellule staminali nella mucosa intestinale è aumentato dopo il trattamento con cellule CAR T e la loro funzione è migliorata.
Rallentamento del processo di invecchiamento: I topi trattati con cellule CAR T hanno mostrato segni ridotti di invecchiamento e sono vissuti più a lungo rispetto ai topi non trattati.

Questa ricerca offre un nuovo modo per trattare l'invecchiamento e le malattie correlate all'età.
Il trattamento con cellule CAR T potrebbe portare a un miglioramento significativo della salute intestinale, rallentare il processo di invecchiamento e persino prolungare l'aspettativa di vita.

Possibili implicazioni

Miglioramento della salute intestinale: Il trattamento con cellule CAR T potrebbe migliorare la funzione intestinale, assorbire i nutrienti in modo più efficiente e prevenire le infezioni.
Rallentamento del processo di invecchiamento: Il trattamento con cellule CAR T potrebbe ridurre l'infiammazione, migliorare la salute dei tessuti e contribuire a una sensazione di giovinezza e vitalità.
Prolungamento dell'aspettativa di vita: Il trattamento con cellule CAR T potrebbe portare a una vita più lunga e più sana.

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Riferimenti:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9