알츠하이머는 응집되는 Tau와 아밀로이드로 인해 발생합니다. 파킨슨병은 응집되는 알파-시누클레인으로 인해 발생합니다. ALS, 운동실조증 및 기타 신경퇴행성 질환은 모두 공통된 특징을 공유합니다: 정상이어야 할 단백질이 독성 덩어리로 뭉치기 시작합니다. 수십 년 동안 제약 회사들은 이러한 덩어리를 차단하려고 시도했습니다. 대부분 실패했습니다. 이제 Nature Communications에 발표된 베일러 의과대학 연구진의 새로운 연구는 반대되고 간단한 접근법을 제안합니다: 독성을 차단하는 대신, 뇌의 자연 방어력인 투불린이라는 단백질을 높이는 것입니다.
Tau와 알파-시누클레인은 실제로 무엇인가?
알츠하이머의 고전적인 이야기: Tau는 나쁘다. 덩어리를 만든다. 덩어리가 뉴런을 죽인다. 끝.
하지만 이것은 부분적인 그림입니다. Tau와 알파-시누클레인은 거기에 있어야 할 단백질입니다. 건강한 기능에서:
- Tau: 뇌 세포의 "철도"(미세소관)를 만드는 데 도움을 줍니다. 그 역할은 이 섬유들을 안정화하는 것입니다.
- 알파-시누클레인: 시냅스가 제대로 작동하도록 돕고, 신경전달물질 방출을 조절합니다.
문제: 무언가 잘못되면(세포 스트레스, 산화 손상, 노화), 그들은 올바른 기능을 상실하고 실수하기 시작합니다. 그들은 생체분자 응축물이라고 불리는 "자유로운 상태"에 들어갑니다 - 액체 덩어리입니다. 그리고 이러한 덩어리는 고체의 독성 응집체로 변하는 경향이 있습니다.
베일러의 발견: 투불린은 스위치이다
앨런 차리스 프라운 교수와 조세핀 프라운 교수가 이끄는 팀은 간단한 것을 연구했습니다: 무엇이 Tau와 알파-시누클레인이 병리적 상태와 생리적 상태 사이에서 선택하게 만드는가?
그들은 선택이 세포 내 단백질 관계에 달려 있음을 발견했습니다. 투불린(미세소관을 만드는 물질)이 충분한 양으로 존재할 때, Tau와 알파-시누클레인은 그것에 부착되어 건강한 철도를 만듭니다. 투불린이 부족하면, 부착할 대상이 없어 응축 상태로 들어가 독성 응집체로 이어집니다.
문제: 대부분의 알츠하이머 환자에서 투불린이 적다
이것이 핵심 발견이었습니다. 알츠하이머 및 파킨슨병 환자의 뇌에서 투불린 수치는 현저히 낮습니다. 이것은 질병의 증상이 아니라 원인일 가능성이 있습니다.
충분한 투불린이 없으면:
- 충분한 미세소관이 형성되지 않습니다
- Tau와 알파-시누클레인은 "길을 잃고" 어디에 있어야 할지 모릅니다
- 그들은 액체 응축물로 응집됩니다
- 응축물은 고체 응집체로 변합니다
- 뉴런이 죽습니다
패러다임의 변화: 신경퇴행성 질환은 단지 "더 많은 나쁜 Tau"가 아니라 "더 적은 좋은 투불린"입니다.
"이것은 이야기가 너무 많은 비인지 아니면 너무 적은 지붕인지 묻는 것과 같습니다. 양쪽 모두 사실이지만 해결책은 다릅니다."
증거: 투불린을 추가하자 응집체가 사라졌다
팀은 여러 실험에서 이론을 테스트했습니다:
시험관 세포에서
Tau를 많이 발현하도록 조작된 인간 세포는 독성 응집체를 생성하기 시작했습니다. 투불린을 추가하자 Tau가 응축물을 떠나 건강한 미세소관에 부착되었습니다.
배양 세포 연구에서
알츠하이머 환자의 줄기세포에서 자란 인간 신경 세포는 응집체를 보였습니다. 유전적 기술을 통해 투불린을 추가하자 응집체가 극적으로 감소했습니다.
생쥐에서
뇌에서 인간 Tau를 생성하는 유전자 변형 생쥐에 투불린을 추가하자 응집체가 50% 이상 감소했고 생쥐의 수명이 연장되었습니다.
새로운 치료 전략
연구에 따르면 뇌에서 투불린을 증가시키는 방법은 적어도 세 가지가 있습니다:
1. 투불린 생성을 촉진하는 약물
투불린을 생성하는 유전자를 표적으로 삼을 수 있습니다. 이를 활성화하는 약물은 현재 개발 중입니다. 생쥐를 대상으로 한 첫 번째 실험은 2027년으로 계획되어 있습니다.
2. 기존 투불린 안정화
투불린은 나이가 들면서 뇌에서 분해됩니다. Epothilone D와 같은 약물이 이를 안정화할 수 있습니다. 이미 생쥐에서 테스트되었습니다. 2027년 초에 인간 대상 임상시험으로 넘어갑니다.
3. 유전자 치료
AAV 바이러스를 사용하여 추가 투불린 유전자를 뇌 세포에 주입합니다. 더 먼 접근법이지만 가능합니다.
왜 이것이 큰 약속인가?
이유: 고전적인 접근법은 실패했습니다. 아밀로이드를 직접 공격하는 약물(레카네맙, 도나네맙)은 응집체를 약간 줄이지만 심각한 부작용(뇌출혈)이 있습니다. 일부 환자는 치료 후 상태가 더 나빠집니다.
새로운 접근법인 투불린 증가는 나쁜 단백질을 공격하지 않습니다. 정상적인 균형을 회복합니다. 이는 호르몬 결핍 치료와 유사합니다: 기존 호르몬을 없앨 필요 없이 더 추가하기만 하면 됩니다.
지금 당장 무엇을 할 수 있나?
세상에 "투불린" 보충제는 없습니다. 그러나 뇌에서 투불린 생성을 증가시키는 것들이 있습니다:
1. 투불린을 억제하는 약물 피하기
일부 항암제(빈크리스틴, 빈블라스틴)는 의도적으로 투불린을 표적으로 합니다. 이러한 약물을 투여받는 경우 인지 장애 위험이 증가합니다.
2. 비타민 B12
투불린 유형 단백질 합성에 필수적입니다. B12 결핍(노인에게 흔함)은 생성을 감소시킵니다.
3. 오메가-3
연구에서 뇌의 투불린 생성을 지원하는 것으로 나타났습니다.
4. 신체 활동
뉴런에서 투불린 발현을 증가시킵니다. 이는 신체 활동이 뇌에 미치는 이점의 일부입니다.
5. 간헐적 단식
손상된 투불린을 제거하고 새로운 생성을 촉진하는 자가포식을 활성화합니다.
광범위한 영향
이 접근법은 전체 질병 그룹 치료에 새로운 지평을 엽니다:
- 알츠하이머: Tau를 통해
- 파킨슨병: 알파-시누클레인을 통해
- ALS: TDP-43을 통해 (이 또한 투불린에 부착됨)
- "정상적인" 뇌 노화: 유사하지만 더 가벼운 현상을 통해
이 접근법이 인간에게도 효과가 있다면, 여러 질병에 대한 하나의 약물을 얻을 수 있습니다. 이것은 의학에서 드문 일입니다.
결론
우리는 신경 의학의 패러다임 전환 직전에 서 있습니다. 적(손상된 단백질)을 찾는 대신, 친구(투불린과 같은 보호 단백질)를 찾기 시작합니다. 이것은 낙관적인 접근법입니다. 베일러의 약물은 5-7년 이내에 임상에 도입될 수 있습니다. 그때까지는 지원적 중재(영양, 활동, B12)가 최선의 방어책입니다.
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