גופנו נתון במאבק מתמיד כנגד הזדקנות, תהליך הדרגתי הגורם לירידה בתפקודן של מערכות רבות בגוף.
אחד הגורמים המרכזיים להזדקנות הוא הצטברות של תאים זקנים (senescent cells).
אלו הם תאים שהפסיקו להתחלק ומתפקדים בצורה לקויה, תוך הפרשת חומרים דלקתיים הפוגעים ברקמות בריאות.

הזדקנות תאית במעי

המעי הוא איבר בעל חשיבות רבה לבריאותנו, ותפקידו; ספיגת חומרים מזינים, פירוק פסולת והגנה מפני זיהומים.
רירית המעי מתחדשת כל הזמן, תוך שתאי גזע מיוחדים יוצרים תאים חדשים.
עם הגיל, תהליך התחדשות זה נחלש, ותאים זקנים מצטברים ברירית המעי.
הצטברות זו פוגעת בתפקוד המעי, גורמת לדלקת ומובילה לתופעות כמו “מעי דליף”.

תאי CAR T

תאי CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cells) הם תאי מערכת חיסון שעברו הנדסה גנטית.
הנדסה זו מאפשרת להם לזהות ולתקוף תאים ספציפיים, תוך חיסכון בתאים בריאים.
תאי CAR T הוכחו כיעילים בטיפול בסוגים שונים של סרטן, וכעת נבחנים כטיפול אפשרי גם כנגד מחלות הקשורות להזדקנות.

מחקר חדש, שפורסם לאחרונה, בחן את השימוש בתאי CAR T כנגד תאים זקנים במעי.
החוקרים השתמשו בעכברים מבוגרים והזריקו להם תאי CAR T שתכננו במיוחד לצורך פגיעה ב-uPAR, חלבון המבוטא על פני תאים זקנים.

מציאת המטרה

ראשית, אפיינו החוקרים את הסימנים התאיים של הזדקנות (senescence) במעיים.
הם מצאו כי הסמן הנפוץ ביותר לסימני הזדקנות, בטא-גלקטוזידאז הקשורה לסימני הזדקנות (SA-β-gal),
הייתה גבוהה משמעותית במעיים הדקים של עכברים בני 20 חודשים בהשוואה לעכברים בני 3 חודשים.

בהמשך, מצאו המדענים מספר סמנים נוספים הקשורים לסימני הזדקנות, כולל חלבון פני התא uPAR.

רוב התאים שהביעו את uPAR היו ממקור אפיתליאלי והביעו גם SA-β-gal.
באמצעות ריצוף RNA של תא בודד על אלפי תאים, הראו החוקרים שתאים המבטאים uPAR מורכבים בעיקר מתאי גזע, תאים אפיתליים (תאי ספיגה) ותאי בלע (מקרופאגים) וחופפים במידה רבה לאוכלוסיית התאים הזקנים.
ניתוח של דגימות אנושיות מפרטים צעירים ומבוגרים הניב תמונה דומה: עלייה ברמות uPAR הקשורה לגיל, שהייתה מתואמת עם עלייה בסימנים של הזדקנות.
מספר התאים שהביעו יחד את uPAR וסמנים נוספים של הזדקנות גם עלה עם הגיל.
בחזרה לעכברים, החוקרים מצאו כי עומס התאים הזקנים היה מתואם עם ירידה בתפקוד המעיים, חדירות מוגברת של המעי (“מעי דליף”) ושינוי בהרכב המיקרוביום.

שחרור תאי ה-CAR T!

בשלב הבא, הכינו המדענים תאי CAR T המכוונים לחלבון uPAR והזריקו אותם לעכברים צעירים ומבוגרים במינון שנמצא בעבר כמיטבי מבחינת הפוטנציאל הסנוליטי (יכולת לחסל תאים זקנים) והבטיחות.
תאי ה-CAR T הופעלו במהירות, מה שמראה שהם יכולים לזהות תאים המבטאים uPAR.
הטיפול הוביל לירידה משמעותית בתאים חיוביים ל-SA-β-gal, ויותר חשוב, לשיפור תפקודי.
בפרט, הטיפול תיקן את חדירות המעי הקשורה לגיל (“מעי דליף”), שנחשבת לסיבה עיקרית לדלקת.
במקביל מספר תאי האפיתל המתחלקים עלה.

טיפול בתאי CAR T גם הפחית משמעותית את הנזק בשני מודלים שונים של פגיעה במעי אצל עכברים.
“לסיכום,” כתבו החוקרים, “תוצאות אלו מראות שהצטברות של תאים זקנים חיוביים ל-uPAR במעיים מזדקנים ופגועים תורמת לירידה בתקינות האפיתל וירידה ביכולת ההתחדשות.”

תוצאות המחקר

התוצאות הראו שתאי CAR T הצליחו לזהות ולחסל תאים זקנים ברירית המעי של העכברים. כתוצאה מכך, נצפו מספר שיפורים משמעותיים:

• ירידה בדלקת: רמות של ציטוקינים דלקתיים, שהם חלבונים המתווכים דלקת, פחתו משמעותית לאחר טיפול בתאי CAR T.
• שיפור בתפקוד המעי: ספיגת חומרים מזינים וחסימת חיידקים מזיקים השתפרו לאחר טיפול בתאי CAR T.
• הצערת רירית המעי: מספר תאי הגזע ברירית המעי גדל לאחר טיפול בתאי CAR T, ותפקודם השתפר.
• האטת תהליך ההזדקנות: עכברים שטופלו בתאי CAR T הראו סימני הזדקנות מופחתים, וחיו זמן ארוך יותר בהשוואה לעכברים שלא טופלו.

מחקר זה מציע דרך חדשה לטפל בהזדקנות ובמחלות הקשורות להזדקנות.
טיפול בתאי CAR T עשוי להוביל לשיפור משמעותי בבריאות המעי, להאט את תהליך ההזדקנות ואף להאריך את תוחלת החיים.

השלכות אפשריות

• שיפור בריאות המעי: טיפול בתאי CAR T עשוי לשפר את תפקוד המעי, לספוג חומרים מזינים בצורה יעילה יותר ולמנוע זיהומים.
• האטת תהליך ההזדקנות: טיפול בתאי CAR T עשוי להפחית דלקת, לשפר את בריאות הרקמות ולתרום לתחושת צעירות וחיוניות.
• הארכת תוחלת החיים: טיפול בתאי CAR T עשוי להוביל לחיים ארוכים יותר ובריאים יותר.

.
הפניות:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9