חלבון TDP-43, המכונה גם TAR DNA-binding protein 43, ידוע בעיקר בזכות תפקידיו החשובים בביטוי גנים ופלסטיות עצבית במוח.
בשנים האחרונות, מחקרים רבים חשפו קשר הדוק בין TDP-43 לבין מגוון מחלות ניווניות, ביניהן טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), ניוון פרונטו-טמפורלי (FTLD) ואנצפלופתיה TDP-43 הקשורה לגיל מאוחר.

מחקר פורץ דרך
צוות חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו השתמש בעכברים מהונדסים גנטית ללא TDP-43 בתאי האנדותל, התאים המרכיבים את דפנות כלי הדם.

תגליות משמעותיות
המחקר גילה כי עכברים אלה סבלו ממגוון פגמים משמעותיים בכלי הדם במוח, ביניהם:

• היפו-וסקולריזציה: ירידה משמעותית בצפיפות כלי הדם, המונעת אספקת דם וחמצן חיוניים לרקמות המוח.
• פגיעה בהנבטת כלי דם חדשים: קושי ביצירת רשתות כלי דם חדשות, החיוניות לצמיחה ולתחזוקה של רקמות המוח.
• חדירות מוגברת של מחסום הדם-מוח: חדירה של תאים ומולקולות לא רצויות למוח, העלולה לגרום לדלקת ולנזק עצבי.
• ניוון כלי דם: פגיעה בתפקוד כלי הדם, הגורמת לירידה בזרימת הדם וחמצן למוח.

השלכות מרחיקות לכת
פגמים אלה בכלי הדם נמצאו קשורים קשר הדוק לתגובה דלקתית במוח.
תאי מיקרוגליה ואסטרוציטים, תאי מערכת החיסון של המוח, הופעלו יתר על המידה, מה שעלול להוביל להרס של תאי עצב ולפגיעה קוגניטיבית.

מנגנון פעולה חדשני
חוקרים חקרו את המנגנון המולקולרי שדרכו TDP-43 משפיע על תפקוד כלי הדם.
הם גילו כי מחסור ב-TDP-43 פגע במבנה ובחוזק של המטריצה ​​החוץ-תאית, רשת של חלבונים וסוכרים המקיפה את כלי הדם ותומכת בהם.
בנוסף, נמצא כי TDP-43 חיוני לתפקוד תקין של מסלול איתות β-catenin, המעורב בוויסות צמיחה והתפתחות של כלי דם.

הקשר ל-DNA
בנוסף לתפקידיו בביטוי גנים ובפלסטיות עצבית, TDP-43 נמצא גם קשור לוויסות יציבות הגנום.
מחקרים הראו כי TDP-43 נקשר ל-DNA באזורים ספציפיים, שם הוא משפיע על ביטוי גנים ועל תיקון נזקי DNA.
פגיעה בתפקודים אלה עשויה לתרום להתפתחות מחלות ניווניות.

השלכות עתידיות ותקווה חדשה
ממצאי המחקר פורץ הדרך הזה מדגישים את חשיבותו של TDP-43 לבריאות כלי הדם במוח.
פגיעה ב-TDP-43 עלולה להוביל להזדקנות מואצת של המוח, ירידה קוגניטיבית ומחלות ניווניות.

תפקידים נוספים של TDP-43:

• וויסות תהליכים בגרעין: מחקרים מצאו כי TDP-43 מעורב בוויסות של תהליכים רבים בגרעין התא, ביניהם:
  • עיבוד RNA
  • ייצוא RNA מהגרעין
  • תרגום RNA לחלבון
• ויסות חיתוך RNA: TDP-43 נמצא כמסדיר חיתוך של RNA שליח (mRNA), תהליך המכריע לקביעת אילו חלבונים יתורגמו מה-mRNA.
• השפעה על פעילות גנים: מחקרים הראו כי TDP-43 יכול להשפיע על פעילות גנים על ידי קשירה לאזורי בקרה בגנום.

השלכות מחקריות:
ממצאי המחקר פורץ הדרך הזה פותחים צוהר לעולם חדש של מחקר ופיתוח בתחום הטיפול במחלות ניווניות. חוקרים רבים ברחבי העולם ממשיכים לחקור את תפקידיו של TDP-43 ותפקידם של כלי הדם בהתפתחות מחלות אלה. אנו צופים כי בשנים הקרובות נראה התקדמות משמעותית בפיתוח טיפולים חדשים ויעילים יותר:

• פיתוח תרופות: פיתוח תרופות המכוונות ל-TDP-43 עשוי להוביל לשיפור תפקוד כלי הדם במוח, למניעת התפתחות מחלות ניווניות ואף לשיפור מצבם של חולים שכבר סובלים ממחלות אלה.
• טיפול גנטי: גישות טיפול גנטי עשויות לתקן את הפגם הגנטי הגורם למחסור ב-TDP-43 או להחליף את החלבון הפגום.
• טיפולים המכוונים למערכת החיסון: טיפולים אלה עשויים להתמקד בהפחתת הדלקת במוח, אשר תורמת להרס של תאי עצב.
  

.

הפניות:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/