חוקרים גילו סיבה להזדקנות אצל יונקים שעשויה להיות הפיכה: סדרה של אירועים מולקולריים המאפשרים תקשורת בתוך תאים בין הגרעין למיטוכונדריה.

ככל שהתקשורת מתקלקלת, כך ההזדקנות מואצת. על ידי מתן מולקולה המיוצרת באופן טבעי בגוף האדם, הצליחו מדענים לשחזר את רשת התקשורת אצל עכברים מבוגרים. דוגמאות רקמה שנלקחו לאחר מכן הראו סימנים ביולוגיים עיקריים שהיו דומים לאלו של בעלי חיים צעירים בהרבה.

"תהליך ההזדקנות שגילינו דומה לזוג נשוי – כשהם צעירים, הם מתקשרים היטב, אבל עם הזמן, לאחר שנים רבות של חיים בצמידות, התקשורת מתקלקלת", אמר פרופסור לגנטיקה בבית הספר לרפואה של הרווארד, דיוויד סינקלייר, המחבר הבכיר במחקר. "וכמו עם זוג, שיקום התקשורת פתר את הבעיה."

מחקר זה היה פרויקט משותף בין בית הספר לרפואה של הרווארד, המכון הלאומי להזדקנות (NIA) ואוניברסיטת ניו סאות' וויילס, סידני, אוסטרליה, שם סינקלייר מחזיק גם במשרה.

תקלה בתקשורת

מיטוכונדריה מכונים לעתים קרובות "תחנת כוח" של התא, המייצרים אנרגיה כימית לביצוע תפקודים ביולוגיים חיוניים. אברונים אלו, בעלי הכרה העצמית, שחיים בתוך התאים שלנו ומכילים גנומים קטנים משלהם, זוהו זה מכבר כשחקנים ביולוגיים מרכזיים בהזדקנות.

אבל ככל שהם הופכים פחות יעילים עם הזמן, מתפתחות בהדרגה מחלות רבות הקשורות לגיל, כגון מחלת אלצהיימר וסוכרת.

חוקרים היו בדרך כלל סקפטיים לגבי הרעיון שהזדקנות ניתנת להיפוך, בעיקר בשל התאוריה הרווחת שמחלות הקשורות לגיל הן תוצאה של מוטציות ב-DNA מיטוכונדריאלי – ומוטציות אינן ניתנות להיפוך.

סינקלייר והקבוצה שלו חקרו במשך שנים רבות את המדע הבסיסי של הזדקנות – המוגדר באופן רחב כירידה הדרגתית בתפקוד עם הזמן – תוך התמקדות בעיקר בקבוצת גנים הנקראים סירטואינים (sirtuins). מחקרים קודמים מהמעבדה שלו הראו שאחד מהגנים הללו, SIRT1, הופעל על ידי התרכובת רזברטול הנמצאת בענבים, יין אדום ואגוזים מסוימים.

אנה גומס, מדענית פוסט-דוקטורט במעבדת סינקלייר, חקרה עכברים שבהם הוסר גן SIRT1 זה. בעוד שחזו במדויק שעכברים אלו יראו סימני הזדקנות, כולל תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, החוקרים הופתעו לגלות שרוב חלבוני המיטוכונדריה המגיעים מגרעין התא היו ברמות תקינות; רק אלו המקודדים על ידי הגנום המיטוכונדריאלי פחתו.
"זה היה בניגוד למה שהספרות הציעה", אמרה גומס.

היפוך הזדקנות על ידי שחזור NAD

ככל שגומס ועמיתיה חקרו סיבות אפשריות לכך, הם גילו שרשרת מורכבת של אירועים שמתחילה בחומר כימי בשם NAD ומסתיימת במולקולה מפתח שמעבירה מידע ומייצרת פעילויות בין הגנום הגרעיני של התא לבין הגנום המיטוכונדריאלי. תאים נשארים בריאים כל עוד התיאום בין הגנומים נשאר זורם. תפקידו של SIRT1 הוא כמתווך, הדומה לשומר אבטחה; הוא מבטיח שמולקולה מטרידה בשם HIF-1 לא תפריע לתקשורת.

מסיבות שעדיין אינן ברורות, ככל שאנו מתבגרים, רמות החומר הכימי הראשוני NAD יורדות. ללא NAD מספיק, SIRT1 מאבד את יכולתו לעקוב אחר HIF-1. רמות HIF-1 עולות ומתחילות לגרום נזק לתקשורת חלקה בין הגנומים. עם הזמן, גילתה קבוצת המחקר, אובדן תקשורת זה מפחית את יכולת התא לייצר אנרגיה, וסימני הזדקנות ומחלות הופכים ברורים.

"מרכיב זה של תהליך ההזדקנות לא תואר מעולם קודם לכן", אמרה גומס.

בעוד שקריסת תהליך זה גורמת לירידה מהירה בתפקוד המיטוכונדריה, סימני הזדקנות אחרים אורכים זמן רב יותר להתרחש. גומס גילתה שעל ידי מתן תרכובת פנימית שתאים הופכים ל-NAD, היא יכולה לתקן את הרשת השבורה ולשקם במהירות את התקשורת ותפקוד המיטוכונדריה. אם התרכובת ניתנה מוקדם מספיק – לפני הצטברות מוטציות מוגזמת – בתוך ימים, ניתן להפוך כמה היבטים של תהליך ההזדקנות.

קשר בין HIF-1 להזדקנות וסרטן

בבדיקת שרירים מעכברים בני שנתיים שקיבלו את התרכובת המייצרת NAD במשך שבוע בלבד, חיפשו החוקרים אינדיקטורים להתנגדות לאינסולין, דלקת וניוון שרירים. בכל שלושת המקרים, רקמת העכברים דמתה לזו של עכברים בני חצי שנה. בשנים אנושיות, זה יהיה כמו שאדם בן 60 יהפוך לבן 20 בתחומים ספציפיים אלו.

היבט חשוב במיוחד של ממצא זה קשור ל-HIF-1. יותר ממולקולה פולשנית שמסכלת תקשורת, HIF-1 מופעל בדרך כלל כאשר הגוף נשלל מחמצן. אחרת, הוא נשאר רדום. עם זאת, ידוע שסרטן מפעיל וחוטף את HIF-1. חוקרים בודקים עדיין את התפקיד המדויק ש-HIF-1 ממלא בצמיחת סרטן.

"חשוב מאוד לגלות שמולקולה שמופעלת בסוגים רבים של סרטן מופעלת גם במהלך ההזדקנות", אמרה גומס. "אנחנו מתחילים לראות עכשיו שהפיזיולוגיה של סרטן דומה במובנים מסוימים לפיזיולוגיה של ההזדקנות. אולי זה יכול להסביר מדוע הסיכון הגדול ביותר לסרטן הוא גיל."

"יש בבירור עוד עבודה רבה לעשות כאן, אבל אם תוצאות אלו יהיו תקפות, אז היבטים מסוימים של ההזדקנות עשויים להיות הפיכים אם יתפסו בשלב מוקדם", אמר סינקלייר .

החוקרים בודקים כעת את התוצאות ארוכות הטווח של התרכובת המייצרת NAD בעכברים וכיצד היא משפיעה על העכבר כולו. הם גם בודקים אם ניתן להשתמש בתרכובת לטיפול בטוח במחלות מיטוכונדריאליות נדירות או במחלות נפוצות יותר כמו סוכרת מסוג 1 ו-2. בטווח הארוך, סינקלייר מתכנן לבדוק אם התרכובת תיתן לעכברים חיים בריאים וארוכים יותר.

מימון המחקר

מעבדת סינקלייר ממומנת על ידי המכון הלאומי להזדקנות (NIA/NIH), קרן גלן למחקר רפואי, הקרן האמריקנית לחקר הזדקנות, Ellison Medical Foundation, SENS Research Foundation, ו-Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research.

השפעות אפשריות על בריאות האדם

המחקר פורץ הדרך של סינקלייר ועמיתיו עשוי להוביל לפיתוח תרופות חדשות שיכולות להאט או אפילו להפוך את תהליך ההזדקנות. תרופות אלו עשויות לסייע במניעת או טיפול במחלות הקשורות לגיל, כגון מחלות לב, סוכרת, אלצהיימר וסרטן.

עם זאת, חשוב לציין שהמחקר עדיין נמצא בשלבים ראשוניים, ויש צורך במחקר נוסף לפני שניתן יהיה להפוך את התגליות הללו לטיפולים יעילים בבני אדם.

הפניות::
https://sinclair.hms.harvard.edu/