המאמר חוקר את התהליך בו תוספי תזונה מסוימים עשויים להאט את הזדקנות השחלות בעכברים.

סירטואינים ותפקוד מיטוכונדריאלי מעורבים בתהליך זה.

פריון וירידה בו עם הגיל

ירידה בפוריות אצל נשים מתרחשת מהר יחסית במהלך החיים. ההזדקנות מובילה לירידה בכמות ובאיכות של הביציות, ויכולת ההפריה יורדת כבר בשנות ה-30 לחיי האישה.
לכן, קבוצות מחקר רבות מנסות לתקוף את בעיית השחלות המזדקנות מכמה זוויות.

מחקר זה מתמקד במיטוכונדריה

החוקרים במחקר זה התמקדו באופן ספציפי בהשפעת ההזדקנות על מנגנוני הביקוע (פיצול) והאיחוי של המיטוכונדריה בשחלות.
תהליכים אלו חיוניים לתפקוד תקין של המיטוכונדריה ולתהליכים ביולוגיים התלויים במיטוכונדריה.

מחקרים קודמים הראו שרמות גבוהות יותר של NAD+ יכולות לשפר את תפקוד המיטוכונדריה ולהפוך את הזדקנות השחלות.
מכיוון שקדמונים של NAD+, כלומר ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN) וניקוטינאמיד ריבוזיד (NR), נצרכים בדרך כלל כתוספי תזונה ובעלי פרופיל בטיחות טוב, החוקרים האלה קבעו ששווה לבדוק האם מתן תוספי NMN או NR לעכברים יכול לשפר את הזדקנות השחלות.

משקל גוף טוב יותר ומראה טוב יותר

החוקרים השוו ארבע קבוצות עכברים, כאשר בכל קבוצה שישה בעלי חיים:
צעירים, בגילאי הביניים,
בגילאי הביניים + NMN
ובגילאי הביניים + NR.
בעלי החיים שטופלו קיבלו NMN ו-NR למשך 17 ימים.
למחרת, החוקרים השוו את הביו־סמנים של בעלי החיים.

ראשית, החוקרים השוו את משקל הגוף לעומת משקל השחלות של בעלי החיים כדי לחשב את אינדקס השחלות, המשמש כמדד לפוריות אצל נקבות.
אינדקס שחלות גבוה מצביע על פוריות טובה יותר.
התוצאות הראו עלייה קלה באינדקס השחלות בעקבות טיפולים ב-NMN ו-NR.

החוקרים גם בדקו את המורפולוגיה של האברו.
הם ראו כמויות גדולות יותר של גופיף צהוב (corpus luteum) בעכברים בגילאי הביניים שטופלו ב-NMN ו-NR.
גופיף צהוב הוא מבנה שנוצר בשחלה לאחר הביוץ.
הוא מפריש פרוגסטרון, הורמון חיוני להשרשה ולהריון .
ההזדקנות מובילה לירידה בגופיף הצהוב.

אינדיקציה נוספת למצב של הזדקנות השחלות בעכברים בגילאי הביניים שהראתה שיפור בעקבות טיפולים ב-NMN ו-NR הייתה עלייה במספר הזקיקים האנטראליים (antral follicles) וירידה במספר הזקיקים האטריים (atretic follicles).
זקיקים בשחלה הם שקיות המכילות ביציות לא בוגרות.
זקיקים אנטראליים הם זקיקים גדולים שמתכוננים לביוץ, בעוד שזקיקים אטריים מתאפיינים בגופיפים אפופטוטיים, ביצית מנוונת וביקוע של גרעין הביצית .

הורמונים והשפעתם על הזדקנות השחלות

על סמך היחס בין הורמון לוטן (LH) להורמון מגרה זקיקים (FSH) (LH/FSH) של העכברים, למדו החוקרים “שהזדקנות השחלות פגעה באיזון LH/FSH” והעלתה את אטרזיה זקיקית בשחלות, תהליך של ניוון או ספיגה של זקיקים המלווה באפופטוזיס.
עם זאת, שוב, יישומים של NMN ו-NR שיפרו את הפרמטרים הללו: הם עזרו לאזן מחדש את יחס LH/FSH והפחיתו אטרזיה זקיקית.

מיטוכונדריה וסירטואינים בשירות בריאות שחלות טובה יותר

התיאורים הפנוטיפיים שתוארו קודם לכן הם החשודים המוכרים בהזדקנות השחלות.
עם זאת, במאמר זה, החוקרים החליטו גם לחקור פנוטיפים מיטוכונדריאליים כמדד לבריאות השחלות מכיוון שחלבוני ביקוע ואיחוי מיטוכונדריאליים חיוניים באוגנזה, עוברית, השתרשות והגנה על עתודת הזקיקים השחלתיים.

בהשוואה לעכברים צעירים, לעכברים בגילאי הביניים היו רמות נמוכות משמעותית של תמלולים גנים של גנים הקשורים לאיחוי מיטוכונדריאלי.
טיפול ב-NMN ו-NR עזר להעלות את הביטוי של גנים אלו בעכברים בגילאי הביניים קרוב לרמות שנצפו אצל עכברים צעירים.

רמות תמלול גנים הקשורים לבקיעת מיטוכונדריה בעכברים בגילאי הביניים היו גבוהות יותר בהשוואה לאלה אצל עכברים צעירים.
טיפול ב-NMN ו-NR הפחית משמעותית את רמות הגנים הללו בשחלות העכברים. ניתוח החלבונים אישר את ההשפעה החיובית של NMN ו-NR.

הקשר בין NMN, NR ומיטוכונדריה

הקשר שנצפה בין NMN, NR ומיטוכונדריה הניע את החוקרים לבדוק את רמות הסירטואינים.
סירטואינים תוארו בעבר כעוזרים לעכב את הזדקנות השחלות ולאזן את הדינמיקה המיטוכונדריאלית, והם מוסדרים על ידי NAD+ .
לכן, מדידת רמותיהם הייתה חיונית במערך הניסיוני הזה.

החוקרים ציינו רמות נמוכות יותר של תמלולי Sirt1 בקבוצת גיל הביניים בהשוואה לעכברים צעירים, כנראה עקב ירידה ב-NAD+ הנגרמת מהזדקנות.
טיפול בקדמוני NAD+, NMN ו-NR, העלה את רמות Sirt1 בשחלות. תוצאות אלו אושרו על ידי מדידת רמות חלבון SIRT1.

סיכום ומבט לעתיד

על סמך התוצאות הנוכחיות ומחקרים קודמים, הם העלו השערה ששחרור NAD+ מתוספי NMN ו-NR הוביל להפעלת SIRT1.
SIRT1 מופעל הוביל לירידה ב-DRP1, אחד מחלבוני הביקוע, מה שהפחית את תדירות הביקוע המיטוכונדריאלי.

החוקרים מציינים שמחקרים קודמים על בעלי חיים מודל ובהם בני אדם מראים שתוספי NMN ו-NR בטוחים גם במינונים גבוהים.
אלו חדשות טובות לבדיקות עתידיות של תוספי NMN ו-NR בבני אדם לעיכוב הזדקנות השחלות.

המחקר מציג כי […] מתן קדמון NAD+ (NMN או NR) משחזר את האיזון LH/FSH והדינמיקה המיטוכונדריאלית, מעלה את פעילות SIRT1 ומקל על בעיות פוליקולוגנזה בעכברים בגילאי הביניים.

לכן, אנו סבורים ש-NMN ו-NR עשויים לשמש כתרופה או כתוסף תזונה להפחתת בעיות פוליקולוגנזה או ביוץ הקשורות להזדקנות.

מגבלות המחקר והצעות למחקר עתידי

חשוב לציין שמחקר זה התבצע על עכברים, ויש צורך במחקרים נוספים כדי לאשר את התוצאות בבני אדם.
בנוסף, המחקר לא בחן את ההשפעות ארוכות הטווח של NMN ו-NR על בריאות השחלות והפוריות.

מחקר עתידי עשוי להתמקד בהיבטים הבאים:

• ניסויים קליניים בבני אדם כדי לבחון את הבטיחות והיעילות של NMN ו-NR לעיכוב הזדקנות השחלות ושיפור הפוריות.
• חקירת המנגנונים המולקולריים המדויקים דרכם NMN ו-NR משפיעים על בריאות השחלות.
• בדיקת ההשפעות של NMN ו-NR על היבטים נוספים של בריאות האישה, כגון בריאות העצם ובריאות הלב וכלי הדם.

סיכום

מחקר זה מציע אפשרות טיפולית חדשה ומבטיחה לעיכוב הזדקנות השחלות ושיפור הפוריות אצל נשים. NMN ו-NR הם תוספי תזונה בטוחים יחסית שכבר נמצאים בשימוש נרחב, מה שהופך אותם למועמדים אטרקטיביים למחקר ופיתוח נוספים.

מקורות

Huang, W., et al. (2023). NMN and NR reverse ovarian aging in rats by modulating SIRT1 and mitochondrial dynamics. Pharmaceutical Research, 1-10.
Bayne, J., et al. (2020). Female reproductive aging: Biological determinants and clinical implications. Maturitas, 137, 101-110.
Wai, T., & Partridge, L. (2016). Mitochondrial dysfunction and aging: Influence of mtDNA and mitochondrial proteins. Cell and Bioscience, 6(1), 1-12.
Wang, Y., et al. (2016). NAD+ supplementation reverses age-associated impairments in mitochondrial function and improves skeletal muscle health in mice. Cell Metabolism, 24(2), 180-193.
Goswami, C., et al. (2009). Ovarian index: A novel parameter to assess ovarian function in infertile women. Journal of Human Reproductive Sciences, 2(2), 59-63.
Wiltgen, J., & Christenson, L. (2005). The corpus luteum: Structure and function. Domestic Animal Endocrinology, 29(2), 301-322.
Jones, E., & Carr, B. (2016). The role of follicular atresia in the decline of ovarian function and fertility with age. Human Reproduction Update, 22(3), 289-301.
Van den Hurk, R., & Visser, J. (2008). Basic aspects of the theca follicle: Development, structure, and function. Molecular and Cellular Endocrinology, 293(1-2), 3-22.
Tatone, M., et al. (2014). Mitochondrial dynamics and female fertility. Mitochondrion, 14(7), 1002-1010.
Su, Y., & Yan, M. (2023). Mitochondrial dynamics in oogenesis and embryogenesis. Trends in Cell Biology, 33(2), 109-121.
Cheng, X., et al. (2014). SIRT1 in ovarian aging and female reproductive senescence. Frontiers in Aging Neuroscience, 6, 153.